A validação de limpeza pode ser definida como um estudo científico que tem como objetivo principal assegurar que procedimentos de limpeza de equipamentos produtivos são eficientes, isto é, capazes de reduzir os resíduos contaminantes a níveis de aceitação pré-determinados que não representem riscos ao paciente caso contaminem um lote subsequente. Para a indústria farmacêutica, os estudos de Validação de Limpeza são fundamentais dentro das Boas Práticas de Fabricação de medicamentos. No entanto, para que eles tenham êxito e sejam robustos, os procedimentos operacionais padrão de limpeza devem ser cientificamente racionalizados.
O desenvolvimento de processos de limpeza (DPL) possibilita o conhecimento prévio de todas as variáveis envolvidas em um processo, fazendo com que o mesmo seja elaborado levando em consideração todos os fatores interferentes. O uso desse estudo como suporte para as fases de elaboração dos procedimentos de limpeza e validação é altamente recomendado e extremamente útil em fornecer racionais técnicos para tomada de decisões relacionadas à limpeza. Nesse sentido, o estudo de DPL pode ser caracterizado como um requisito essencial para a validação de limpeza – na ausência dessa etapa, procedimentos e estudos de validação equivocados podem ser gerados. O estudo de desenvolvimento deve ser realizado antes da elaboração do protocolo de Validação de Limpeza, uma vez que o mesmo dará subsídios para a definição da estratégia de validação.
O estudo de DPL pode ser dividido em duas fases: base bibliográfica e estudo científico.

Fase 1 – Base Bibliográfica

Pesquisas referentes ao grau de solubilidade do princípio ativo e excipientes, reações químicas entre o agente de limpeza e o princípio ativo e demais particularidades que podem interferir no desempenho da técnica de limpeza são importantes para o início dos estudos de DPL.
O grau de solubilidade dos resíduos nos solventes de limpeza deve ser previsto. A solubilidade dos resíduos nos solventes de limpeza auxiliará na determinação da concentração da solução a ser utilizada na limpeza. Algumas drogas são insolúveis em água e muito solúveis no agente de limpeza utilizado no processo, por isso, a definição de um indicador através do grau de solubilidade no agente de limpeza é mais relevante do que no grau de solubilidade em água.
As reações químicas entre os resíduos e soluções utilizadas na limpeza devem ser avaliadas – é isso que definirá a eficiência da limpeza. A pesquisa da estabilidade do princípio ativo quando em contato com o agente de limpeza é crítica, uma vez que o princípio ativo se degrada durante o processo, possíveis produtos de degradação são formados e devem ser avaliados no estudo de validação de limpeza (nesse caso, o TOC – Total Organic Carbon é uma boa alternativa de análise). Caso o princípio ativo se mantenha estável durante a limpeza, não há impacto quanto a formação de degradantes, no entanto, uma análise da eficiência desse agente na remoção do resíduo-alvo deve ser realizada.

“A aplicação do TOC nos estudos de desenvolvimento e validação permite uma avaliação mais robusta dos processos de limpeza, uma vez que esse instrumento de análise indica a presença de quaisquer substâncias orgânicas solúveis em água.”

Todos os dados obtidos nessa fase devem ser compilados e avaliados antes de partir para a segunda fase: estudo científico.

Fase 2 – Estudo Científico

O teste em laboratório simulando as condições do processo de limpeza é um recurso efetivo para avaliação da interação entre os produtos, solventes, técnicas e superfícies.
Estudos de limpeza em laboratório são úteis para o entendimento e a definição de uma técnica racional para o processo de limpeza. Os experimentos em laboratório devem contemplar todos os fatores envolvidos, sendo eles:

• Agente de limpeza – a escolha de um agente alcalino, neutro ou ácido depende exclusivamente das características físico-químicas das substâncias-alvos. A cinética de degradação dessas substâncias deve ser considerada na escolha do agente de limpeza. Além da escolha do agente ideal, sua concentração deve ser prevista nos testes; ela é determinada de acordo com a necessidade do processo e do grau de dificuldade de remoção dos resíduos em questão.

• Parâmetros de processo – independentemente de ser uma técnica de limpeza CIP ou manual, os parâmetros de processo devem ser definidos de acordo com os resultados dos testes considerados no DPL.

• Substâncias alvos – os estudos de DPL devem contemplar a avaliação de todos os princípios ativos bem como excipientes de difícil limpeza (definição dos indicadores de limpeza).

• Tempo de equipamento sujo – o tempo entre o final do processo e o início da limpeza deve ser contemplado nos testes, assim, racionalizamos a definição do tempo de sujo dos equipamentos (dirty holding time) para posterior validação.

Avaliação dos Resíduos

A avaliação dos resíduos e os critérios de aceitação para os testes de DPL devem ser determinados de acordo com a necessidade de cada estudo, levando em consideração os resíduos envolvidos, agentes de limpeza utilizados, superfícies avaliadas entre outros.
O critério de inspeção visual pode ser aplicado em casos em que o limite de quantificação é alto ou ainda, quando o objetivo do teste de desenvolvimento é a avaliação visual do comportamento do resíduo alvo em diferentes agentes de limpeza/solventes (performance do processo). Racionais para detecção visual de resíduos podem ser feitos, uma vez que a avaliação visual pode ser comprometida dependendo do tipo de superfície, coloração dos resíduos, luz ambiente e outros fatores.
Métodos específicos podem ser empregados para análise de eficiência dos testes. Entretanto, métodos não específicos também podem ser utilizados, dependendo dos resíduos, o TOC pode ser um excelente método de análise, avaliando não só a presença do agente de limpeza e princípio ativo como também de outros possíveis contaminantes como produtos de degradação e excipientes.
Para a definição do melhor método de análise e critérios de aceitação para um estudo de DPL é imprescindível que se considere as condições de cada estudo.

Técnicas de Execução de Testes
Na execução de testes (Fase 2), algumas técnicas são adotadas no intuito de simular as condições reais dos processos de limpeza utilizando instrumentos de laboratório, placas de teste, solventes e resíduos específicos.

• Imersão Total e Agitação – imersão total da placa de teste (com resíduo) em solução específica sob agitação.

• Imersão Parcial – imersão parcial da placa de teste (com resíduo) em solução específica. A imersão parcial da placa de teste proporciona a comparação entre as superfícies, auxiliando na avaliação visual.

• Arraste – compreende a técnica de jateamento da solução de limpeza sobre a placa de teste. Esse modo de teste simula o processo de limpeza por sistema CIP com spray ball. A velocidade de saída da solução e temperatura da mesma são fatores importantes nesse teste.
• Base estratégica para Validação de LimpezaAlém de auxiliar na definição das técnicas de limpeza, o DPL serve como uma base estratégica para Validação de Limpeza, isto é, possibilita que a estratégia do estudo de validação seja cientificamente desenvolvida.Referências
  • Fosyrth, Richard. Rethinking Limits in Cleaning Validation, Outubro 2015.
  • Pluta, Paul J. Laboratory Studies in Cleaning Validation, Agosto 2007.

   

  Autor: Michel dos Santos Neves